胰腺炎是一種臨床上常見的危及人類健康的疾病，主要由胰蛋白酶的自身消化作用引起。根據(jù)病理改變的不同可分為急性和慢性胰腺炎。其中，急性胰腺炎根據(jù)嚴(yán)重程度不同又可分為輕癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎。

輕癥急性胰腺炎主要以胰腺充血、水腫以及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主，是一種自限性疾病，預(yù)后較好；而重癥急性胰腺炎多伴有胰腺出血、壞死、感染以及腺泡細(xì)胞凋亡等病理改變，常合并多器官功能障礙，病情進(jìn)展迅速，病死率極高。慢性胰腺炎是由于各種病因所導(dǎo)致胰腺組織和功能出現(xiàn)不可逆性病理改變的一種慢性炎癥性疾病，多伴有胰腺內(nèi)外分泌功能障礙，預(yù)后差。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesenchymastem cels，MSCs)在細(xì)胞治療方面具有巨大的潛力。MSCs不但具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)的能力，而且還具有多向分化、定向遷移、組織修復(fù)以及對(duì)炎癥損傷的抑制等能力。已有研究表明，MSCs在一些炎癥相關(guān)疾病的治療中起重要作用，如對(duì)缺血／再灌注損傷的治療、急性腎損傷的修復(fù)等，為胰腺炎的治療提供新的思路和策略。

MSCs在急性胰腺炎治療中的作用

普遍認(rèn)為，胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)腺泡細(xì)胞消化酶，如胰蛋白酶原的激活及自身消化是觸發(fā)急性胰腺炎發(fā)病的關(guān)鍵?；罨南敢鹨认匍g質(zhì)水腫，空泡形成，甚至導(dǎo)致腺泡細(xì)胞凋亡、壞死。同時(shí)胰腺的病理改變也促使炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等)產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)1β、IL4、IL-5、IL-6、IL-10、γ干擾素以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等。這些炎性介質(zhì)觸發(fā)全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使全身炎癥反應(yīng)發(fā)生，甚至引起多器官功能衰竭，導(dǎo)致患者死亡。MSCs不但可以抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，緩解胰腺本身的損傷，而且可以緩解重癥胰腺炎中胰腺以外各器官的損傷，從而達(dá)到治療急性胰腺炎的目的。

1）MSCs通過抑制炎癥反應(yīng)緩解胰腺損傷

經(jīng)脫氧膽酸鈉處理后的胰腺腺泡細(xì)胞存活率顯著下降，同時(shí)淀粉酶分泌率以及乳酸脫氫酶的泄漏率均明顯增加。除此之外，超氧化物歧化酶活性顯著降低，而丙二醛水平則顯著增加。當(dāng)加入MSCs進(jìn)行干預(yù)后，腺泡細(xì)胞存活率顯著增加，且酶系分泌率明顯降低，同時(shí)顯著緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，以不同的實(shí)驗(yàn)方法分別誘導(dǎo) Sprague-Dawley(SD)大鼠輕癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎模型，然后通過大鼠尾靜脈注射 MSCs來觀察MSCs對(duì)不同程度急性胰腺炎的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSCs特異性地定向遷移至受損胰腺組織。不僅如此，共聚焦以及原位雜交結(jié)果提示，MSCs的遷移可能與炎癥程度有一定關(guān)系。無論是輕癥還是重癥急性胰腺炎組，在MSCs干預(yù)后，胰腺組織的充血水腫、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)得到了顯著緩解，實(shí)質(zhì)出血、壞死情況以及腺泡細(xì)胞的凋亡也顯著降低。不僅如此，在MSCs干預(yù)后，胰腺炎相關(guān)生化指標(biāo)如淀粉酶和脂肪酶水平明顯降低。同樣地，MSCs有效地緩解了胰腺水腫程度。此外，MSCs對(duì)過氧化物酶的活性起到明顯的抑制作用，有效下調(diào)因過氧化物酶造成的氧化應(yīng)激效應(yīng)。更有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs對(duì)重癥急性胰腺炎的治療具有一定的時(shí)效性和量效性。相較于發(fā)病前以及發(fā)病后數(shù)小時(shí)，重癥急性胰腺炎發(fā)病時(shí)立即給予MSCs進(jìn)行干預(yù)可以更加有效降低病死率，緩解胰腺損傷，降低胰外器官損傷發(fā)生率。

2）MSCs有效地緩解胰外器官損傷

重癥急性胰腺炎中最常見的胰外受損臟器是肺損傷。急性胰腺炎發(fā)生早期，TNF-α和P物質(zhì)在重癥急性胰腺炎合并急性肺損傷的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。由于炎性因子的作用，肺血管上皮屏障通透性過度提高，伴隨著液體大量的滲透進(jìn)肺泡間隙以及肺間質(zhì)，導(dǎo)致肺水腫和換氣障礙。MSCs不僅可以有效地緩解肺泡和肺間質(zhì)水腫、減少出血、降低炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)以及緩解肺葉結(jié)構(gòu)的損害，而且可以有效降低 TNF-α和P物質(zhì)水平，通過抑制炎癥反應(yīng)修復(fù)受損肺組織。

在大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，急性壞死性胰腺炎發(fā)生后會(huì)引起胰腺、肺臟以及小腸血管內(nèi)膜細(xì)胞水通道蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。MSCs不但可以顯著降低血清淀粉酶、尿素及肌酐水平，而且通過透視電子顯微鏡檢查，發(fā)現(xiàn)MSCs亦可以有效緩解腎臟血管內(nèi)皮的損傷，顯著改善其通透性。通過下調(diào)小腸血管內(nèi)皮細(xì)胞水通道蛋白1的表達(dá)水平，MSCs同樣可以有效改善小腸血管內(nèi)皮屏障，降低液體漏出量，進(jìn)而緩解重癥急性胰腺炎所造成的小腸損傷。此外，MSCs還可以有效緩解小腸固有層的破壞情況 (毛細(xì)血管暴露以及局部出血等)，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，增加小腸絨毛細(xì)胞以及固有層腺體的存活率。

MSCs在慢性胰腺炎治療中的作用

在慢性胰腺炎發(fā)生、發(fā)展過程中，胰腺組織和功能出現(xiàn)不可逆性的病理改變。在這一過程中，大量的細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積導(dǎo)致胰腺纖維化的發(fā)生，隨著纖維化的不斷進(jìn)展，又進(jìn)一步引起胰腺內(nèi)分泌及外分泌系統(tǒng)的功能障礙。MSCs亦可以顯著抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向受損胰腺組織的不斷募集，而研究表明單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的募集效應(yīng)也是促進(jìn)慢性胰腺炎進(jìn)展的重要方面。進(jìn)一步抑制大量涉及胰腺組織纖維化的炎性因子、趨化因子和黏附因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1、胞間黏附分子1，從而抑制PSC的活性，并且促進(jìn)PSC凋亡或者恢復(fù)到休眠狀態(tài)，降低PSC所產(chǎn)生的炎性因子，最終緩解由PSC所致的膠原蛋白沉積以及胰腺纖維化的進(jìn)程。

除了自身對(duì)炎性損傷的修復(fù)作用外，MSCs還具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)的能力，以及向炎性損傷部位定向遷移的能力。這些特性表明，MSCs可能作為治療載體對(duì)炎性損傷進(jìn)行修復(fù)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平不斷進(jìn)步，治療理念不斷更新，胰腺炎的診斷更加準(zhǔn)確及時(shí)，治愈率也有了一定程度的提高。然而，仍沒有一種真正有效的治療手段來治愈此類疾病。大量的研究表明，MSCs因其自身獨(dú)特的特點(diǎn)在治療各種炎性損傷疾病方面發(fā)揮重要作用。MSCs能夠有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)胰腺炎所造成的損傷。在急性胰腺炎發(fā)生時(shí)，MSCs可以通過其自身的炎癥趨向性，大量蓄積在受損胰腺組織中，且蓄積程度與胰腺組織受損程度有關(guān)。MSCs可以通過抑制B細(xì)胞以及CD3+、CD4+T細(xì)胞增殖，促進(jìn)輔助T細(xì)胞產(chǎn)生，進(jìn)而抑制炎性因子和炎性介質(zhì)過表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子表達(dá)，有效降低全身炎癥反應(yīng)發(fā)生率，最終緩解胰腺損失的進(jìn)展。同時(shí)，MSCs治療急性胰腺炎具有一定的時(shí)效性和量效性。重癥急性胰腺炎發(fā)展過程 中，胰外器官損傷也是造成死亡的重要因素。在這個(gè)過程中，除了炎性介質(zhì)的過度激活、表達(dá)，血管內(nèi)膜屏障的破壞也起到了關(guān)鍵作用。而MSCs除了抗炎作用外，通過解除重癥急性胰腺炎對(duì)水通道蛋白的抑制，進(jìn)一步緩解血管內(nèi)膜屏障的損傷，來改善胰外器官的灌注，從而減少多器官功能障礙的發(fā)生。MSCs則發(fā)揮其抗炎作用，抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向受損胰腺的聚集，從而抑制大量促胰腺纖維化的炎性因子、趨化因子和黏附分子的激活表達(dá)。而這些又進(jìn)一步抑制了PSC的活性，促使PSC恢復(fù)到休眠狀態(tài)。另外，因?yàn)镸SCs的特定趨向性，可以作為治療載體來治療慢性胰腺炎。